274693-27-5 APIs cardiovasculares C23H28F2N6O4S 619-540-9 de Ticagrelor
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274693-27-5 intermediários farmacêuticos
,Intermediários farmacêuticos dos APIs
,Intermediários farmacêuticos cardiovasculares de Ticagrelor
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Nome do produtoTICAGRELOR
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Sinônimos1,2-Cyclopentanediol, 3 [7- [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amino] - 5- (propylthio
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CAS274693-27-5
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MFC23H28F2N6O4S
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MW522,57
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EINECS619-540-9
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Ponto de ebulição°C 777.6±70.0 (previsto)
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Densidade1,67
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Pureza98%
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Lugar de origemCHINA
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MarcaRUN
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CertificaçãoIOS9001
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Número do modeloRUN-Z
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Quantidade de ordem mínima10g
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Preçoinquiry
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Detalhes da embalagem10g 50g 100g 500g 1kg
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Tempo de entrega3-7 dias
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Termos de pagamentoT/T, MoneyGram, BTCcoin
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Habilidade da fonte1kg --100kg
274693-27-5 APIs cardiovasculares C23H28F2N6O4S 619-540-9 de Ticagrelor
| Informação básica de TICAGRELOR |
| Indicações e mecanismos do uso da pesquisa clínica da ação |
| Nome do produto: | TICAGRELOR |
| Sinônimos: | 1,2-Cyclopentanediol, 3 [7- [[(1R, 2S) - 2 cyclopropyl (3,4-difluorophenyl)] amino] - 5- (propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 5- (2-hydroxyethoxy) -, (1S, 2S, 3R, 5S) -; Ticagrelor, >=98%; Ticagrelo; Ticargrelor; Brilinta; Possia; Ticagrelor e intermediários; Padrões de Ticagrelor |
| CAS: | 274693-27-5 |
| MF: | C23H28F2N6O4S |
| MW: | 522,57 |
| EINECS: | 619-540-9 |
| Categorias de produto: | AZD6140; Ticagrelor; Compostos aromáticos; Heterocycles; Intermediários & produtos químicos finos; APIs cardiovasculares; Fármacos; Compostos do enxofre & do selênio; API |
| Mol File: | 274693-27-5.mol |
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| Propriedades químicas de TICAGRELOR |
| Ponto de ebulição | °C 777.6±70.0 (previsto) |
| densidade | 1,67 |
| pka | 13.26±0.70 (previsto) |
| Uso e síntese de TICAGRELOR |
| Indicações e uso | Ticagrelor, um inibidor novo da agregação da plaqueta desenvolvido com sucesso por AstraZeneca (E.U.), é o antagonista oralmente-administrado primeira combinação do receptor do diphosphate de adenosina P2Y12 do mundo reversível. É usado para reduzir cardíaco cardiovasculares da morte e do ataque nos pacientes com síndrome coronária aguda (ACS.) O início rápido após a administração oral, e pode eficazmente melhorar sintomas dos pacientes com ACS. Thienopyridines é um inibidor P2Y12 reversível, assim que é particularmente aplicável para os pacientes que precisam de se submeter à terapia do anticoagulante antes da cirurgia. |
| Mecanismos da ação | Reversivelmente os atos no subtipo P2Y12 do receptor da purina 2 (purinoceptor 2, P2,), das pilhas de músculo liso vasculares (VSMC,) não exigem a ativação metabólica, e têm um efeito inibitório significativo na agregação da plaqueta induzida pelo diphosphate de adenosina (o ADP.) |
| Pesquisa clínica | Ticagrelor foi aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration (FDA) com base em estudos clínicos de PLATO. PLATO era 43 um país, 862 centro randomized, o estudo dobro-cego, multi-centrado que incluiu 18.624 pacientes hospitalizados para ACS. Os pacientes foram dados aleatoriamente aspirin mais o ticagrelor, ou aspirin mais o clopidogrel, dois regimes antiplatelet. O estudo mostrou uma redução a 16% no risco de cardíaco de ataque, de curso, ou de morte no grupo que toma Ticagrelor comparado àqueles que tomaram o clopidogrel. O estudo de PLATO demonstrou os benefícios de Ticagrelor para a sobrevivência paciente, e é recomendado atualmente extensamente como uma estratégia do tratamento para ACS. Além, ao mesmo tempo reduz o enfarte do miocárdio operativo e trombose após a implantação do stent, igualmente não aumenta o risco total de sangramento fatal e de outros efeitos adversos sérios. Ticagrelor contudo tem dois defeitos. Primeiramente, deve ser tomado duas vezes por dia, comparado a uma vez por dia para o clopidogrel, e em segundo lugar, pode causar efeitos adversos tais como dificuldades de respiração, significativamente mais do que com os últimos. Sua meia-vida é somente 12 horas, e tomado duas vezes por dia, um desafio para pacientes com conformidade pobre. Na prática, igualmente encontrou-se que ao redor 20% dos pacientes tratados com o clopidogrel não seguem suas prescrições, e estes pacientes são mesmo menos prováveis tomar as doses prescritas ao usar o ticagrelor. Assim, como uma droga rapidamente reversível, a retirada direta aumentará provavelmente o risco de trombose aguda, causando a infecção ou o curso miocárdico. |
| Descrição | Em dezembro de 2010, o ticagrelordo antagonista do receptor de P2Y12 (igualmente conhecido como AZD6140) foi aprovado em Europa para o tratamento da síndrome coronária aguda (ACS), uma circunstância que cobrisse diversos sintomas clínicos com o potencial causar a isquemia miocárdica aguda (MI). Ligamentos do ADP a dois receptors purinergic, aos receptors de P2Y1 ede P2Y12. A ação do emperramento do ADP aos resultadosdo receptor de P2Y12 na ativação do ⅢⅡ a do Ⅱ b do Ⅲ a do GP b (integrin) receptor.GP inicia e prolonga a agregação da plaqueta, que conduz por sua vez ao cruz-ligamento das plaqueta com a formação da fibrina e finalmente do thrombus. A inibição de estimulação do ADP do receptorde P2Y12 foi encontrada para ser uma estratégia eficaz para controlar os eventos atherothrombotic associados com o ACS e potencialmente resultar da intervenção coronária percutaneous (PCI, implantação do stent). |
| Propriedades químicas | Sólido branco |
| Autor | Astra-Zeneca (Reino Unido) |
| Usos | Ticagrelor, primeiro antagonista oral reversível do receptor P2Y12, fornece mais rapidamente, maior, e inibição mais consistente do ADP-receptor do que Clopidogrel. Usado no tratamento das síndromes coronárias agudas (ACS) |
| Usos | Ticagrelor é o primeiro antagonista oral reversivelmente obrigatório do receptor P2Y12, igualmente inibe CYP2C9 e hydroxylation 4 com o IC50 o μM 10,5 do μM e 8,2 respectivamente |
| Definição | ChEBI: Um triazolopyrimidine que seja um isostere da adenosina; o anel do cyclopentane é similar ao ribose e [as 1,2,3] partes nitrogênio-rica da pirimidina do triazolo [4,5-d] assemelham-se à adenina do nucleobase. Um inibidor da agregação da plaqueta que seja usado para o evention de p de eventos thromboembolic nos pacientes com síndrome coronária aguda. |
| Marca | Brilique e Possia na União Europeia |
| Uso clínico | Ticagrelor, descoberto e desenvolvido por AstraZeneca, é um antagonista reversível do receptor P2Y12 do diphosphate de adenosina da plaqueta (ADP) (P2T) aprovado na UE em 2010 e lançou-se em Alemanha e no Reino Unido em 2011 para o tratamento dos pacientes com síndromes coronárias agudas (ACS). Foi aprovado nos E.U. e no Canadá que seguem em 2011 resultados bem sucedidos do ensaio clínico nos pacientes com o ACS que o mostrou para ser superior às drogas de preexistência para reduzir a morte devido às causas vasculares. Ticagrelor é uma droga oral indicou para o uso em combinação com o ácido acetilsalicílico (aspirin) para a prevenção de eventos atherothrombotic em pacientes adultos com o ACS (angina instável, enfarte do miocárdio da elevação não-ST (NSTEMI), ou de elevação do ST enfarte do miocárdio (STEMI)). Ao contrário de seus prasugrel e clopidogrel dos concorrentes, que exigem o bioactivation, o ticagrelor não é um prodrug e não exige in vivo a ativação. Tem um início rápido da ação, do reversibility relativamente rápido, da maior potência, e da consistência das exibições na inibição da plaqueta. Depois da dose, o ticagrelor alcança Cmax em aproximadamente 1,5 h, com formação de um metabolito principal com atividade intrínseca equipotente ao composto do pai. |
| Síntese química | A descoberta inicial da droga e os estudos do SAR foram publicados em 2007, incluindo as solicitudes de patente iniciais da descoberta. Desde então, um número de patentes foram publicadas com as várias melhorias feitas para a síntese em grande escala da droga. Quando a molécula for sintetizada usando várias alterações dos intermediários comuns, os rendimentos em grande escala da preparação através de uma estratégia convergente que envolve o acoplamento de três intermediários chaves segundo as indicações do esquema abaixo. Diversas rotas à síntese do amino álcool 235 do cyclopentyl foram relatadas. A maioria destas rotas são baseadas na reação do acetato 238 do cyclopentene com a amina apropriada, que é disponível no comércio. Interessantemente, uma rota que visa o ticagrelor deuterated usou uma reação do Diels-amieiro do nitroxide com cyclopentadiene para incorporar a amina no sistema do anel. A preparação mais provável da processo-escala da amina chave do cyclopentyl exigida para o ticagrelor é destacada no esquema abaixo. O acetato disponível no comércio 238 do enantiopure foi reagido com o sódio di-tert-butyloxy diimide sob circunstâncias palladiummediated catalíticas da aminação para dar bis-Boc o amido 239 no rendimento de 92%. Dihydroxylation do tetraoxide catalítico de utilização do ósmio do cyclopentene 239 e do N-óxido N-metílico da morfolina (NMO) em THF/water conduziu quantatively ao cis-diol 240. A amina livre foi liberada com o HCl de 6 N seguido pelo ketalizaion in situ do sal 241 do hidrocloro do cis-diol no rendimento de 92%. O carbamato 242 de Cbz foi sintetizado quantitativamente de 241 sob circunstâncias padrão. O álcool 242 foi tratado com o t-butóxido do potássio e o acetato do bromoethyl (243), o intermediário do éster de que foi reduzido in situ com o borohydride do lítio ao álcool 244 no rendimento total de 86% (duas etapas). Hydrogenolysis na barra 1,2 da pressão do hidrogênio com 5% Pd/C deu a amino álcool 235 intermediários no rendimento de 83%. Esta amina (235) foi misturada com o ácido oxalic para fornecer o sal do oxalate no rendimento de 82%, que foi usado subseqüentemente para a síntese final do ticagrelor. A preparação em grande escala do ticagrelor necessitou a síntese do tioéter 236 da pirimidina do dichloroamino, para que há diversas rotas relatadas. A síntese é iniciada com a construção do ácido barbitúrico 247 do tiolato (planeje abaixo). Este intermediário foi formado da reação do malonate dimethyl (245) com thiourea (246) na presença do methoxide do sódio. Estas circunstâncias forneceram o sal do sódio do tiolato 247 do pyrimidone no rendimento de 83%, que foi isolado através da filtragem da mistura de reação. O sal 247 foi reagido então com o propyliodide no hidróxido de sódio methanolic aquoso seguido pelo HCl extingue para fornecer o tioéter desejado 248 no rendimento de 76%. A nitração do tioéter 248 do pyrimidinol foi conseguida pelo tratamento com fuming o ácido nítrico no ácido acético, fornecendo o nitro pyrimidinol 249 no rendimento de 75%. A bis-cloração subsequente com POCl3 converteu 249 ao tioéter 250 do dichloropyrimidine no rendimento quantitativo próximo. Em uma publicação mais adiantada, uma redução seletiva do nitro tioéter 250 do dichloropyrimide foi demonstrada pela hidrogenação na pressão do hidrogênio de 3 barras usando o catalizador 3%Pt/0.6%V/C para fornecer dentro o amino tioéter 236 do dichloropyrimidine? rendimento de 95%. É igualmente da nota aquele para a reação maior da quilo-escala, hidrogenação seletiva foi realizado com Pt/V/C (2% pinta; 1% V no catalizador do carbono) com a barra 8 da pressão do hidrogênio dar o amino tioéter bruto 236 do dichloropyrimidine. Quando um número de rotas forem descritas para a preparação da amina 237,184-187,193-196 que intermediário do cyclopropyl a rota da grande escala usada está descrita (esquema abaixo) .195 condensação do ácido malonic e o difluorobenzaldehyde 3,4 (251) com o piperidine na piridina deu 252 ácidos no rendimento de 88% após o trabalho-acima ácido. O cloreto ácido 253 foi preparado usando o cloreto de thionyl, que foi seguido pela esterificação com o L-mentol e a piridina para dar o éster 254 de Lmenthol em 93% sobre 2 etapas. Cyclopropanation com o methylide do dimethylsulfoxonium em DMSO deu o cyclopropane desejado 255 do transporte dentro? rendimento de 40% e 92% EE após o recrystallization. A hidrólise do éster seguido pela reação com o cloreto de thionyl deu o cloreto ácido 257 no rendimento total de 61% em duas etapas. O cloreto ácido 257 foi reagido então com o azotureto do sódio na presença do carbonato de sódio e do brometo tetrabutyl do amônio em uma mistura bifásica do tolueno e da água para dar o intermediário do azotureto do acílico, que foi sujeitado imediatamente para aquecer o tolueno para fornecer, após o workup ácido, a amina intermediária chave 237 do cyclopropyl no rendimento de 88% e 92% EE. Este intermediário enantioenriched foi misturado então com o r (-) - ácido mandelic para fornecer o sal ácido mandelic da amina 237 (258). Com todos os três intermediários disponíveis das rotas acima mencionadas, o conjunto final do ticagrelor foi realizado de acordo com o esquema abaixo. Primeiramente, o sal do oxalate da amina 235 do cyclopentyl foi acoplado com tioéter 236 do dichloroaminopyrimidine na presença do triethylamine e na temperatura elevado para dar a diaminas 259 intermediários no rendimento de 88% após a cristalização. A diaminas 259 foi sujeitada então ao diazotization com nitrito de sódio no ácido acético e no tolueno em ~30°C, conduzindo à formação do triazole 260. Este intermediário foi reagido imediatamente com os 258 (sal ácido madelic da amina 237 do cyclopropyl) para dar o intermediário 261, que foi tomado subseqüentemente para a frente à etapa final do deprotection. A reação de 261 ketal com o HCl concentrado no metanol e no tolueno em 15°C forneceu o ticagrelor (XXII) no rendimento 82-90% sobre as 3 etapas |
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